Un nuevo y prometedor medicamento se está probando en ensayos clínicos por científicos de la UC San Francisco y Contineum Therapeutics. Una droga que podría hacer retroceder el reloj en esta enfermedad.

La esclerosis múltiple (EM) degrada el aislamiento protector alrededor de las células nerviosas, dejando sus axones, que transportan impulsos eléctricos, expuestos como cables desnudos. Esto puede causar problemas devastadores con el movimiento, el equilibrio y la visión; y sin tratamiento, puede conducir a la parálisis, la pérdida de independencia y una vida útil más corta.

Ahora, los científicos de la UC San Francisco y Contineum Therapeutics han desarrollado un medicamento que estimula al cuerpo a reemplazar el aislamiento perdido, que se llama mielina. Si funciona en las personas, podría ser una forma de revertir el daño causado por la enfermedad.

La nueva terapia, llamada PIPE-307, se dirige a un receptor escurridizo en ciertas células del cerebro que las impulsa a madurar en oligodendrocitos productores de mielina. Una vez que el receptor está bloqueado, los oligodendrocitos entran en acción, envolviéndose alrededor de los axones para formar una nueva vaina de mielina.

Fue crucial demostrar que el receptor, conocido como M1R, estaba presente en las células que pueden reparar las fibras dañadas. El científico de Contineum y primer autor Michael Poon, PhD, descubrió esto usando una toxina que se encuentra en el veneno de serpiente de mamba verde.

El trabajo, que apareció el pasado 2 de agosto en PNAS, cierra una década de trabajo de los científicos de la UCSF Jonah Chan, PhD, y Ari Green, MD. Chan llevó al equipo a descubrir en 2014 que un antihistamínico oscuro conocido como clemastina podría inducir la remielinización, que nadie sabía que era posible.

«Hace diez años, descubrimos una forma en que el cuerpo puede regenerar su mielina en respuesta a la señal molecular correcta, remanecando las consecuencias de la EM», dijo Chan, profesor distinguido de Neurología de Debbie y Andy Rachleff en la UCSF y autor principal del artículo. «Al estudiar cuidadosamente la biología de la remielinización, hemos desarrollado una terapia precisa para activarla, la primera de una nueva clase de terapias para la EM».

El avance original se produjo cuando Chan inventó un método para detectar la capacidad de las drogas para instigar la remielinización. La pantalla identificó un grupo de medicamentos, incluida la clemastina, que tenían una cosa en común: bloqueaban los receptores muscarínicos.

Los beneficios de la clemastina comienzan con su efecto sobre las células precursoras de oligodendrocitos (OPC). Estas células permanecen inactivas en el cerebro y la médula espinal hasta que detectan tejido lesionado. Luego se mudan y dan lugar a oligodendrocitos, que producen mielina.

Una droga sucia crea una abertura limpia

Por alguna razón durante la EM, los OPC se reúnen alrededor de la mielina en descomposición, pero no logran reconstruirla. Chan descubrió que la clemastina activaba los OPC al bloquear los receptores muscarínicos, lo que permite que los OPC maduran en oligodendrocitos productores de mielina.

Los nervios y su mielina son notoriamente difíciles de reparar, ya sea debido a la esclerosis múltiple, la demencia u otra lesión. Green y Chan llevaron a cabo un ensayo de clemastina en pacientes con esclerosis múltiple, y fue un éxito, la primera vez que un medicamento mostró la capacidad de restaurar la mielina perdida en la esclerosis múltiple. Sin embargo, a pesar de ser seguro de usar, la clemastina fue solo modestamente efectiva.

«La clemastina no es un medicamento dirigido, ya que afecta a varias vías diferentes en el cuerpo», dijo Green, Jefe de la División de Neuroinmunología y Biología Glial del Departamento de Neurología de la UCSF y coautor del artículo. «Pero desde el punto de vista, vimos que su farmacología con receptores muscarínicos podría dirigirnos hacia la próxima generación de terapias restauradoras en la esclerosis múltiple».

Con veneno de serpiente

Los investigadores continuaron usando la clemastina para comprender el potencial curativo de la regeneración de la mielina en la esclerosis múltiple. Desarrollaron una serie de herramientas para monitorear la remielinización, tanto en modelos animales de esclerosis múltiple como en pacientes con esclerosis múltiple, mostrando que los beneficios que se observan con la clemastina provinieron de la remielinización, y señalando el camino para cómo se deben probar y evaluar los nuevos medicamentos.

También encontraron que los beneficios de la clemastina vinieron del bloqueo de solo uno de los cinco receptores muscarínicos, M1R, pero el efecto sobre M1R fue mediocre, y el medicamento también afectó a los otros receptores. El medicamento ideal tendría que centrarse en M1R.

En 2021, PIPE-307 pasó un ensayo clínico de fase I, demostrando su seguridad. Actualmente se está probando en pacientes con esclerosis múltiple en la fase II.

Si tiene éxito, podría transformar la forma en que se trata la EM.

«Cada paciente que diagnosticamos con EM viene con algún grado de lesión preexistente», dijo Green. «Ahora podríamos tener la oportunidad no solo de detener su enfermedad, sino también de sanar».

Otros autores son Kym I Lorrain, Karin J Stebbins, Geraldine C Edu, Alexander R Broadhead, Ariana J Lorenzana, Jeffrey R Roppe, Jill M Baccei, Christopher S Baccei y Daniel S Lorrain, todos empleados de Contineum Therapeutics.

Financiación: El trabajo fue financiado parcialmente por los NIH/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (subvenciones R01NS115746 y R01MH125515).

Divulgaciones: Todos los empleados de Contineum Therapeutics poseen acciones financieras de la empresa. Chan y Green también tienen acciones financieras en Contineum Therapeutics, pero ya no desempeñan ningún papel. Contineum Therapeutics posee los derechos de patente de PIPE-307.